antibiotikum

Foto: Virusconcept/Rockefellerova univerzita

Patogeny odolné vůči antibiotikům by mohly být poraženy pomocí syntetického antibiotika

Zdá se, že zcela nové antibiotikum, které bylo vyvinuto na Rockefellerově univerzitě pomocí výpočtových modelů bakteriálních genových produktů, zabíjí dokonce i bakterie, které jsou odolné vůči jiným antibiotikům. Podle studie zveřejněné v časopise Science je lék, známý jako cilagicin, účinný u myší a využívá nový mechanismus k boji proti MRSA, C. diff a četným dalším nebezpečným infekcím, napsal server aboelfe.com.

Zjištění naznačují, že počítačové modely mohou být použity k vývoji nové třídy antibiotik. „Toto není jen skvělá nová molekula, je to potvrzení nového přístupu k objevování léků,“ říká Sean F. Brady z Rockefelleru. „Tato studie je příkladem toho, jak se výpočetní biologie, genetické sekvenování a syntetická chemie spojily, aby odhalily tajemství evoluce bakterií.“

Působení na eony bakteriální války

Bakterie strávily miliardy let vymýšlením nových metod, jak se navzájem zabíjet, takže není divu, že mnoho našich nejúčinnějších antibiotik pochází z bakterií. S výjimkou penicilinu a několika dalších prominentních antibiotik pocházejících z plísní byla většina antibiotik nejprve použita jako zbraně bakterií v boji proti jiným bakteriím.

„Eony evoluce daly bakteriím jedinečné způsoby, jak se zapojit do válčení a zabíjet jiné bakterie, aniž by si jejich nepřátelé vytvořili rezistenci,“ říká Brady, profesor Evnin a vedoucí Laboratoře geneticky kódovaných malých molekul. Objev antibiotika kdysi z velké části spočíval v tom, že vědci pěstovali streptomyces nebo bacily v laboratoři a plnili jejich tajemství k léčbě lidských nemocí.

Syntetické antibiotikum cilagicin bylo zvláště účinné proti grampozitivním bakteriím.

Ale s nárůstem bakterií odolných vůči antibiotikům je naléhavá potřeba nových aktivních sloučenin – a možná nám docházejí bakterie, které lze snadno využít. Nespočetné množství antibiotik se však pravděpodobně skrývá v genomech tvrdohlavých bakterií, které je obtížné nebo nemožné studovat v laboratoři. „Mnoho antibiotik pochází z bakterií, ale většinu bakterií nelze pěstovat v laboratoři,“ říká Brady. „Z toho vyplývá, že pravděpodobně přicházíme o většinu antibiotik.“

Nalezení antibakteriálních genů v půdě a jejich kultivace v bakteriích přívětivějších pro laboratoř je alternativní strategií, kterou laboratoř Brady prosazuje posledních patnáct let. Ale i tento přístup má určité nevýhody. Většina antibiotik pochází z genetických sekvencí, které jsou uzamčeny v bakteriálních genových shlucích nazývaných „biosyntetické genové shluky“, které spolupracují na společném kódování řady proteinů. Ale se současnou technologií jsou takové klastry často nedostupné.

„Bakterie jsou komplikované a to, že dokážeme sekvenovat gen, ještě neznamená, že víme, jak ho bakterie zapnou, aby produkovaly proteiny,“ říká Brady. „Existují tisíce a tisíce necharakterizovaných genových shluků a my jsme vždy přišli na to, jak aktivovat zlomek z nich.“

Nová skupina antibiotik

Brady a kolegové, frustrovaní svou neschopností odemknout mnoho shluků bakteriálních genů, se obrátili na algoritmy. Rozdělením genetických instrukcí v rámci sekvence DNA mohou moderní algoritmy předpovědět strukturu sloučenin podobných antibiotikům, které by bakterie s těmito sekvencemi produkovala. Organičtí chemici pak mohou tato data vzít a syntetizovat předpokládanou strukturu v laboratoři.

Nemusí to být vždy dokonalá předpověď. „Molekula, se kterou skončíme, je pravděpodobně, ale ne nutně, to, co by tyto geny produkovaly v přírodě,“ říká Brady. „Nezajímá nás, jestli to není úplně správné – potřebujeme pouze, aby syntetická molekula byla dostatečně blízko, aby fungovala podobně jako sloučenina, která se vyvinula v přírodě.“

Postdoktorandští spolupracovníci Zonggiang Wang a Bimal Koirala z laboratoře Brady začali prohledávat obrovskou databázi genetických sekvencí pro slibné bakteriální geny, o kterých se předpokládalo, že se podílejí na zabíjení jiných bakterií a nebyly předtím zkoumány. Klastr genů „cil“, který v této souvislosti dosud nebyl prozkoumán, vynikal svou blízkostí k jiným genům zapojeným do výroby antibiotik. Výzkumníci náležitě vložili příslušné sekvence do algoritmu, který navrhl několik sloučenin, které cil pravděpodobně produkuje. Jedna sloučenina, vhodně nazvaná cilagicin, se ukázala být aktivním antibiotikem.

Cilagicin spolehlivě zabil grampozitivní bakterie v laboratoři, nepoškodil lidské buňky a (jakmile byl chemicky optimalizován pro použití u zvířat) úspěšně léčil bakteriální infekce u myší. Zvláště zajímavé je, že cilagicin byl účinný proti několika bakteriím odolným vůči lékům, a dokonce i když byl vystaven proti bakteriím pěstovaným specificky pro rezistenci k cilagicinu, převládala syntetická sloučenina.

Brady, Wang, Koirala a kolegové zjistili, že cilagicin funguje navázáním dvou molekul, C55-P a C55-PP, z nichž obě pomáhají udržovat bakteriální buněčné stěny. Stávající antibiotika, jako je bacitracin, vážou jednu z těchto dvou molekul, ale nikdy obě, a bakterie často takovým lékům odolávají tím, že spojí buněčnou stěnu se zbývající molekulou. Tým má podezření, že schopnost cilagicinu převést obě molekuly do stavu offline může představovat nepřekonatelnou bariéru, která brání rezistenci.

Cilagicin je stále daleko od pokusů na lidech. V následných studiích bude laboratoř Brady provádět další syntézy k optimalizaci sloučeniny a testovat ji na zvířecích modelech proti rozmanitějším patogenům, aby se zjistilo, které nemoci může být nejúčinnější při léčbě.

Kromě klinických důsledků cilagicinu však studie demonstruje škálovatelnou metodu, kterou by výzkumníci mohli použít k objevu a vývoji nových antibiotik. „Tato práce je ukázkovým příkladem toho, co lze najít skrytého v genovém shluku,“ říká Brady. „Myslíme si, že nyní můžeme pomocí této strategie odemknout velké množství nových přírodních sloučenin, které, jak doufáme, poskytnou vzrušující novou skupinu kandidátů na drogy.“

Odkaz: „Bioinformatické vyhledávání a syntéza bifunkčního lipopeptidového antibiotika, které se vyhýbá rezistenci“ od Zongqiang Wang, Bimal Koirala, Yozen Hernandez, Matthew Zimmerman a Sean F. Brady, 26. května 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abn4213

Zdroj: aboelfe.com