14/02/2025

Střevo funguje jako životně důležitá bariéra

MedicínaNové
Foto: Ninouk Akkerman, Yannik Bollen a Jannika Finger, Institute of Human Biology/RTiskový zdroj EurekAlert
 Lidský střevní organoid, vykazující typické „pučící krypty“ a centrální doménu „podobnou klkům“. Hlavní typy střevních buněk jsou zobrazeny zeleně, modře, červeně a fialově. Membrány jsou žluté a jádra azurová.

Střevo funguje jako životně důležitá bariéra. Chrání tělo před škodlivými bakteriemi, vysoce dynamickými hodnotami pH a zároveň umožňuje živinám a vitamínům vstup do krevního oběhu.

Střevo je také domovem endokrinních buněk, které vylučují mnoho hormonů regulujících tělesné funkce. Tyto enteroendokrinní buňky (EEC, endokrinní buňky střeva) jsou velmi vzácné. Uvolňují hormony v reakci na různé spouštěče, jako je natažení žaludku, energetické hladiny a živiny z potravy. Tyto hormony zase regulují klíčové aspekty fyziologie v reakci na přicházející jídlo, jako je trávení a chuť k jídlu. EEC jsou tedy prvními reakcemi těla na příchozí potravu. Instruují a připravují zbytek těla na to, co přichází.

Multiinstitucionální skupina výzkumníků vedená Hubrechtovým institutem a Institutem biologie člověka společnosti Roche vyvinula strategie pro identifikaci regulátorů sekrece střevních hormonů. V reakci na příchozí jídlo jsou tyto hormony vylučované vzácnými buňkami produkujícími hormony ve střevě a hrají klíčovou roli při řízení trávení a chuti k jídlu.

Senzory živin

Tým vyvinul nové nástroje k identifikaci potenciálních „živinových senzorů“ na těchto buňkách produkujících hormony, aby studoval jejich funkce. To by mohlo vést k novým strategiím interferujícím s uvolňováním těchto hormonů a poskytnout cesty pro léčbu různých metabolických poruch, nebo poruch motility střev.

Léky, které napodobují střevní hormony, nejslavnější GLP-1, jsou velmi slibné pro léčbu mnoha metabolických onemocnění. Přímá manipulace s EEC za účelem úpravy sekrece hormonů by mohla otevřít nové terapeutické možnosti. Bylo však náročné pochopit, jak lze účinně ovlivnit uvolňování střevních hormonů.

V tomto organoidu lidského žaludku vidíte vzácnou fialovou buňku produkující ghrelin.Foto: Ninouk Akkerman a Mike Nikolaev, Ústav lidské biologie/Tiskový zdroj EurekAlert
V tomto organoidu lidského žaludku vidíte vzácnou fialovou buňku produkující ghrelin.

Výzkumníci měli potíže s identifikací senzorů na EEC, protože samotné EEC představují méně než 1 % buněk ve střevním epitelu a navíc senzory na těchto EEC jsou exprimovány v malých množstvích. Současné studie se spoléhají hlavně na myší modely, i když signály, na které myší EEC reagují, se pravděpodobně liší od signálů, na které reagují lidské EEC. Proto byly ke studiu těchto signálů zapotřebí nové modely a přístupy.

Enteroendokrinní buňky v organoidech

Tým z Hubrechtu již dříve vyvinul metody pro odvození velkého množství EEC v lidských organoidech. Organoidy obsahují stejné typy buněk jako orgán, ze kterého jsou odvozené a jsou proto užitečné pro zkoumání vývoje a funkce buněk, jako jsou EEC. Pomocí speciálního proteinu Neurogenin-3 mohli vědci vytvořit vysoký počet EEC.

V minulosti výzkumníci z Hubrechtu vyvinuli způsob, jak zvýšit počet EEC v organoidech střeva. Vzhledem k tomu, že EEC mají různé senzory a hormonální profily v různých oblastech střeva, studium těchto vzácných buněk vyžaduje, aby výzkumníci vytvořili EEC obohacené organoidy ze všech těchto různých oblastí.

V současné studii se týmu podařilo obohatit EECs o organoidy jiných částí trávicí soustavy, včetně žaludku. Stejně jako skutečný žaludek reagují tyto žaludeční organoidy na známé induktory uvolňování hormonů a vylučují velké množství hormonu ghrelinu, kterému se také říká „hormon hladu“, protože hraje klíčovou roli při signalizaci hladu do mozku. To potvrzuje, že tyto organoidy mohou být použité ke studiu sekrece hormonů v EEC.

EEC senzory

Vzhledem k tomu, že EHS jsou vzácné, výzkumníci se snažili profilovat mnoho EHS. V současné studii tým identifikoval takzvaný povrchový marker nazvaný CD200 na lidských EEC. Výzkumníci použili tento povrchový marker k izolaci velkého počtu lidských EEC od organoidů a ke studiu jejich senzorů. To odhalilo četné receptorové proteiny, které dosud nebyly v EEC identifikované.

Tým poté stimuloval organoidy molekulami, které by aktivovaly tyto receptory a identifikoval několik nových senzorických receptorů, které řídí uvolňování hormonů. Když byly tyto receptory inaktivované pomocí úpravy genů na bázi CRISPR, sekrece hormonů byla často blokovaná.

S těmito daty mohou nyní vědci předvídat, jak lidské EEC reagují, když jsou aktivované určité senzorické receptory. Jejich zjištění tak připraví půdu pro další studie, které prozkoumají účinky těchto aktivací receptorů. Organoidy obohacené EEC umožní týmu provést větší, nezaujaté studie k identifikaci nových regulátorů sekrece hormonů. Tyto studie mohou nakonec vést k terapiím metabolických onemocnění a poruch motility střev.

Zdroj: EurekAlert, Science